基因组合成，会成为下一次生物技术革命吗？| 美柏研究
在21世纪元年，时任美国总统克林顿在白宫正式宣布，人类基因组计划已经完成，这一历史性成就开启了生命科学和医疗健康领域的新纪元。而在今年初，7篇关于“酵母染色体设计合成”的文章一起登上了国际顶级学术期刊《科学》的封面，正式标志着人类从“读取生命”到“再造生命”又迈进了一大步。以CRISPR为代表的基因编辑技术蓬勃发展、大放异彩，诞生了一系列崭新成果，例如CAR-T免疫疗法、基因疗法、异体器官移植等等。从读取到编辑，再到编写，展望下一个十年，基因设计与合成会不会是下一个关键性突破呢？
“读取”生命 - 人类基因组计划和飞速发展的测序技术
全基因组测序，现在已经成为一种较为成熟的技术手段，但在三十年之前，这几乎是不可能完成的任务。人类基因组包含人类生命几乎全部的遗传信息，“读取”生命是当时科学家们的终极梦想。面对这一挑战，人类基因组计划于1990年应运而生，汇聚了来自6个国家超过2000名科学家，耗资30亿美元。终于在十年之后，完成了人类基因组草图。
2015年，当时参与这一计划的三位顶尖科学家在《自然》杂志上撰文，回顾了人类基因组计划所取得的成就，总结了其中的经验教训。其中重要的一点就是优先发展技术，也正是由于技术的发展，测序成本已经从科研等级，降到医疗等级，最近几年甚至快速降低到个人消费等级。人类基因组计划所采用的第一代测序技术目前已基本没有技术障碍，近几年一大批或大或小的测序公司几乎把面向医疗和科研实验室的市场瓜分完毕，已经从技术竞争转变为服务和成本竞争，甚至要依靠地推和各种“小恩小惠”。
与此同时，第二代测序也趋于成熟，以Illumina和Roche 454技术为代表，包括华大基因在内的各大公司正在展示激烈的市场竞争。值得一提的是，国内基因组测序公司有较为明显的成本和速度优势，目前正在加快打入国际市场特别是美国市场。另外，单细胞测序异军突起并快速发展，在肿瘤细胞检测、个性化医疗、生殖健康等方向展示出巨大的潜力，被称为精准医疗的“入场券”。
测序巨头Illumina已经发力，CAR-T治疗巨头Juno也收购了由George Church创立的Abvitro单细胞测序平台，哈佛大学终身教授谢晓亮发明的MALBAC技术也已经在临床上得到了应用。目前，国内一批测序公司也纷纷成立，重点发力单细胞测序与精准医疗相结合。面对个人消费级市场，WeGene等公司已经退出针对消费者的遗传信息解读服务，价格在1万人民币以内，标志着测序成本的进一步下降。
▲1994年到2006年基因测序实验室的变化
从“编辑”到“编写”- 生物医学研究的新时代
如果问过去5年里面最火的生物技术，那肯定非基因编辑技术莫属了。如果还不知道什么是CRISPR，那你真是在生物科技圈里out了。以CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术蓬勃发展，一经问世便大放异彩，甚至被称为“上帝之手”，标志着人类开始按照自己的意愿进行生命体的改造和编辑。
值得注意的是，其中重要的里程碑，来自Feng Zhang（张锋） 和George Church成功在细胞内利用CRISPR进行基因编辑的文章发表于2013年，也就是说4年的时间里面就诞生了一大批的技术成果和上市公司，足见这一技术的革命性意义和发展速度之快。
▲张锋教授
传统的基因编辑技术ZFN和TALEN也硕果累累，特别是法国公司Celletics利用TALEN技术搞了一个大新闻，他们将基因编辑和CAR-T技术相结合，成功拯救了身患白血病的一岁小姑娘Layla的生命。这一重大消息促成了Celletics在美国上市，IPO成功募集超过2亿美元，最近动作频频，已经开始挑战诺华、Juno、Kite等CAR-T行业领头羊的地位。CAR-T和基因编辑的强强联手，很可能成为阻击癌症的关键疗法。
毕业于哈佛George Church实验室的中国科学家杨璐菡致力于将基因编辑技术和异体器官移植相结合，在美国创立了eGenesis及其国内姊妹公司启函生物，通过改造猪的基因组来实现利用猪的器官进行器官移植，目前已经实现了猪胚胎细胞内的单个基因编辑，正在加速进行技术研发和应用。
▲杨璐菡博士
目前基因编辑基础原理已经取得突破，但具体应用仍然存在较高的技术壁垒，其应用前景明显且无限广阔。一家公司能否成功关键在于有没有掌握核心技术和知识产权，研发团队靠不靠谱。在今年初，张锋所创立的Editas赢得了关键的CRISPR/Cas9基因编辑专利所属权，当天股价大涨30%，足见市场对技术的看中。
与此同时，另外一批科学家在思考另外一个问题，如果把生命比作一本书，人类从最初的“读书”，到现在火热的“编辑”，能否开始“编写”这本由基因信息写成的生命之书？已经有人雄心勃勃地开展这一计划了。
2010年，美国科学家Craig Venter首次人工化学合成了原核生物的全基因组，并成功导入了宿主细菌，使其具有和原细胞相同的生物活性。2017年初，来自4个国家的合作团队一起发表共7篇文章，报道了人工化学合成并导入的真核酵母染色体（Sc2.0），标志着人类向“编写”生命迈进了一大步。这些报道登上了国际顶级学术期刊《科学》的封面，其中有4篇来自中国的研究团队，成功刷屏。
▲自左至右依次为：李炳志、戴俊彪、杨焕明、元英进、沈玥
同时，科学家们已经提出了第二个人类基因组计划 – Human Genome Write，领导者是美国科学院院士、Sc2.0先驱Jef Boeke和合成生物学领域的大牛George Church，目标是设计合成并改造人类基因组，解决困扰人类的健康、能源、环境等各方面问题。这一崭新领域正处在萌芽阶段，甚至还带有一点神秘色彩。
▲从基因组编辑到生命合成
基因组合成，会成为下一次生物技术革命吗？
你能想象用蜘蛛丝做衣服吗？蜘蛛丝是很常见的生物材料，强度与目前强度最高的碳纤维相似，但其韧性具有明显优势，更是远远优于钢丝。怎么获取大量能用做工业生产的蜘蛛丝呢？难不成要养上万只蜘蛛？来自美国加州的一家科技公司Bolt Threads给了我们答案，他们“借用”蜘蛛的DNA信息，然后在酵母中完成基因组的设计和合成，最后用发酵来生产所需要的大量生物纤维。
▲Bolt Threads科学家通过发酵手段生产生物材料
这只是一个简单的例子，实际上，生命体本身就是自然界中最复杂也是最高级的化学工厂，而所有的“机密”都存储在基因组序列里面。现在，测序技术已经成熟，获取自然界基因组的大数据不是问题，如何利用这些DNA序列进行设计和合成才是我们现在面临的一大挑战，也是一大机遇。
2016年一年之内，像Bolt Threads这样的公司就募集了超过10亿美元的投资，众多科技公司正在通过改造基因组的方式生产一大批生物材料和化合物，包括疫苗、抗体、各种药物甚至是维生素等营养物质。
来自加州湾区的Zymergen将机器学习和基因组数据结合起来，重新设计改造微生物的基因组，之后将改造的微生物用于生产药物等现有工业流程，去年刚刚获得了1.3亿美元的B轮融资，领投者就是大名鼎鼎的日本软银集团。
▲Zymergen机器人手指在挑选微生物群落
来自纽约的Lodo Therapeutics 提取土壤中微生物的基因组信息，在酵母中做基因组合成，进而用生物发酵的办法发现并生产新的抗生素等药物。去年Lodo刚刚完成了1700万美元的A轮融资，领头者是比尔及梅琳达·盖茨基金会。
基因组设计与合成展现出强大灵活性和功能性，这是基因编辑技术无法比拟的。大数据和计算生物学的支撑下，这一方向正在蓬勃发展，随时可能成为跳出水面的下一条大鱼。
（图片来自网络）
参考资料：
Gibson, D.G. et al., 2010. Creation of a bacterial cell controlled by a chemically synthesized genome. Science (New York, N.Y.), 329(5987), pp.52–56.
Cong, L. et al., 2013. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science (New York, N.Y.), 339(6121), pp.819–823.
Kosuri, S. & Church, G.M., 2014. Large-scale de novo DNA synthesis: technologies and applications. Nature Methods, 11(5), pp.499–507.
Green, E.D., Watson, J.D. & Collins, F.S., 2015. Human Genome Project: Twenty-five years of big biology. Nature, 526(7571), pp.29–31.
Richardson, S.M. et al., 2017. Design of a synthetic yeast genome. Science (New York, N.Y.), 355(6329), pp.1040–1044.
本期作者：赵毓
本科毕业于清华大学生命学院，现在纽约大学医学院攻读博士学位，师从美国科学院院士、合成生物学领导者之一Jef Boeke教授。作为一名科研领域中的“工程师”，对生物技术在医疗健康和工业界的应用有丰富的经验和浓厚的兴趣，争做生命医学技术前沿的“弄潮儿”。现担任美柏医健研究员。
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